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Dr. Ernesto Solis

 ENFERMEDAD DE HUNTINGTON DEL GEN AL TRATAMIENTO.

Dr. Ernesto Solís Añez.
(Articulo publicado en la sección de entrevistas y reportajes de la página Bitacora Médica )

La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo hereditario autosómico dominante asociado con movimientos involuntarios, deterioro cognitivo y alteraciones psiquiátricas, pudiendo en muchos casos estas últimos preceder a las manifestaciones motora, siendo la edad de inicio característicamente en la adultez temprana con un rango variable, aunque también se pueden observar casos de inicio juvenil.

Los síntomas comúnmente incluyen movimientos extrapiramidales tipo corea, atetosis, distonía, bradicinesia, rigidez, pérdida de la coordinación motora, dificultades en el lenguaje, disfagia, trastornos en el humor y depresión, entre otros. En estadios avanzados, los individuos afectados se hacen dependientes de una silla de ruedas, se tornan hipocinéticos, y pierden las habilidades para el cuidado de sí mismos, falleciendo eventualmente de complicaciones asociadas aproximadamente 20 años después del inicio de la enfermedad.

Desde la primera descripción de la enfermedad por George Huntington en 1872, se ha recorrido un largo camino, pasando por la descripción de las extensas familias zulianas de la costa occidental del lago de Maracaibo por el Dr. Américo Negrette, que incentivó el estudio de las mismas por el grupo de la Dra. Nancy Wexler de la Universidad de Columbia, lo que finalmente junto con el Dr. James Gussela condujo a la identificación del gen en la región cromosómica 4p16 y de la mutación subyacente en 1993.

A partir de allí, ha sido extenso el trabajo realizado para la identificación de la proteína codificada: Huntingtina (HTT), y más complejo aún, la identificación de sus funciones e interacciones cuando es codificada por el gen mutado. Actualmente una de las posibles terapias modificadoras encaminadas a la cura definitiva de la enfermedad es la terapia génica con ARN de interferencia, la cual viene siendo investigada extensamente por el grupo de la Dra. Davidson en la Universidad de Iowa.

La EH es causada por una mutación dinámica tipo expansión consistente en la repetición del trinucleótido CAG en el exón 1 del gen que codifica la proteína Huntingtina (HTT). Los individuos no afectados tienen 35 o menos repeticiones en cada alelo heredado, mientras que los pacientes con enfermedad de Huntington tienen al menos un alelo con 36 o más repeticiones. El rango de repeticiones descrito está entre 35 y 121 con un promedio entre 40 y 55, la corea juvenil generalmente aparece con más de 60 repeticiones. En las familias zulianas la prevalencia estimada por el Dr. Avila Girón era de 700 por cada 100.000 para el año de 1973. En estas familias el inicio de la enfermedad ocurre entre los 2 y 69 años de edad con un promedio de 34,5 años, y el rango de repeticiones va de 40 a 86 repeticiones.

Se conoce que la edad de inicio es inversamente proporcional al número de repeticiones que se tengan, sin embargo en los casos que tienen entre 40 y 58 repeticiones la variabilidad es muy amplia y no puede ser explicada únicamente por el número de repeticiones. Recientemente varios estudios han demostrado la existencia de varios loci modificadores (2p25,2q35 y 6q22) que pudieran estar implicados no sólo en la edad de aparición sino también en otras características del fenotipo de la enfermedad.

Por ser la EH una enfermedad autosómica dominante el riesgo de un individuo afectado de transmitir la mutación es del 50% en cada embarazo, teniendo la mutación una mayor inestabilidad cuando es trasmitida por el padre por lo que puede haber un aumento sustancial en el número de repeticiones al pasar de una generación a la otra, pudiendo iniciar la enfermedad más tempranamente en los hijos (fenómeno de anticipación). Al existir un individuo afectado no sólo existe el riesgo de que sus hijos lo estén en un futuro, sino también sus propios hermanos, por lo que lo ideal es evaluar al grupo familiar y ofrecer un asesoramiento genético integral.

Actualmente existe la posibilidad de realizar el diagnóstico molecular a través de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y determinar el número de repeticiones, esto nos permite realizar el diagnóstico confirmatorio en individuos con manifestaciones clínicas, realizar el diagnóstico presintomático, prenatal e inclusive preimplantación, todo lo cual es suma importancia para el asesoramiento genético familiar.

Dado que el triplete CAG codifica el correspondiente aminoácido glutamina en la proteína HTT, las mutaciones patogénicas producen una expansión de poliglutamina en el extremo amino terminal de la proteína, lo que le confiere una ganancia de función tóxica, aunque también algunos efectos por la pérdida de su función normal pudieran también contribuir a la patogénesis.

A pesar de la expresión ubicua de la HTT mutada, existe una afectación predominante y primaria de las neuronas estriatales y corticales. Aunque de forma característica ocurre pérdida progresiva de las neuronas GABAérgicas espinosas medias en el núcleo estriado, la degeneración de neuronas corticales e hipocampales también contribuye a la progresión de la enfermedad y a los déficits cognitivos observados y probablemente ocurre de forma paralela desde el inicio de la enfermedad.

Evidencia reciente sugiere que la HTT mutada también causa disfunción de las células gliales, apoyando la hipótesis de un mecanismo patogénico complejo. Aunque el gen de la enfermedad de Huntington fue identificado hace más de una década. La función de la HTT normal y el proceso bioquímico a través del cual la HTT mutada causa la enfermedad aun no están claros. Mientras que la agregación de HTT mutada parece ser un proceso autónomo de la célula, la presencia persistente de proteína mutada y la interacción célula-célula son necesarias para el desarrollo de déficits funcionales y de neurodegeneración significativa.

Se piensa que el inicio y la progresión involucran un cambio conformacional en la HTT mutada debido a la expansión de poliglutamina, interacciones proteína-proteína alteradas, agregación proteica y proteólisis anormal, disregulación transcripcional, excitotoxicidad, disfunción mitocondrial, culminando en una pérdida extensa de neuronas en el núcleo estriado y en la corteza cerebral. Aunque la expansión de poliglutamina confiere un efecto deletéreo de ganancia de función a la proteína, nuevos hallazgos sobre el efecto beneficioso de la HTT normal indican que la pérdida normal de la función podría contribuir igualmente a la patología.

No existe cura para la enfermedad de Huntington, siendo actualmente el tratamiento sólo paliativo y ninguno modifica el curso de la enfermedad. Las terapias modificadoras en investigación como por ejemplo, el ARN de interferencia (ARNi), intervenciones farmacológicas y modulación de la autofagia, van dirigidas a las vías patogénicas, mientras que las terapias celulares reparadoras intentan reemplazar células disfuncionales o degeneradas por medio de: 1) fortalecimiento de las habilidades de autoreparación del cerebro a través del estímulo de la neurogénesis y las células madres endógenas; 2) transplante de células fetales estriatales o de células madres, y 3) protección de las neuronas vulnerables a la progresión de la enfermedad a través de la administración vía celular o por la liberación viral de factores neurotróficos .

El estudio de las funciones de la HTT mutada ha revelado una gran complejidad en las interacciones aberrantes con otras proteínas, bien sea por los agregados mismos de poliglutamina o por el clivaje de éstos a fragmentos tóxicos, todo lo cual produciría entre otros efectos: disregulación transcripcional de genes, apoptosis, excitotoxicidad y disfunción mitocondrial.

Cada uno de éstos aspectos son posibles objetivos terapéuticos en los cuales se vienen ensayando diversas estrategias para la terapia de la enfermedad, clasificadas en terapias modificadoras (si hacen cambiar el curso natural de la enfermedad) y reparadoras (si regeneran el daño neuronal establecido).

Dentro del primer grupo tenemos: la terapia de silenciamiento génico con ARN de interferencia; los inhibidores de transglutaminasas (cistamina, trehalosa, rojo congo, pironas tricíclicas, y la molécula C2-8), los inhibidores de histona deacetilasa que producen incremento en transcripción de genes neuroprotectores; aumentadores de la autofagia (Rapamicina); los inhibores de la excitotoxicidad por el ácido N-metil-D-aspático NMDA (Memantina); inhibidores de caspasas (Minocilina), suplementos para el metabolismo enegético (Coenzima Q, creatina, remacemida y ácido eicosapentaenoico EPA) y otros que intervienen en vías de la inflamación y del p53, entre otros.

Mientras que en el segundo grupo, tenemos la regulación de la neurogénesis y de las células madres endógenas, el trasplante de células estriatales fetales, la terapia con células madres y con factores de crecimiento como el factor neurotrópico derivado de cerebro (BNDF).

Actualmente la mayoría de los ensayos se encuentra en fase de investigación básica y preclínica, y de los que se encuentran en fase clínica sólo la Riluzola y la Memantina han avanzado hasta la fase III.

Aunque no forma parte de los tratamientos modificadores que pudieran retardar o curar la enfermedad, la Tetrabenazina, es un fármaco antagonista dopaminérgico presináptico, aprobado desde el año 2008 por la FDA en los Estados Unidos para el tratamiento de la corea asociada a la Enfermedad de Huntington y es el único que ha demostrado según estudios clínicos una mejoría significativa de los movimientos coreicos y además con menor efectos secundarios en comparación con otras drogas anticoreicas/neurolépticas clásicas, por lo que es considerada actualmente de primera línea en el tratamiento sintomático de esta enfermedad, lo que redunda en una mejoría en localidad de vida del paciente, sin embargo la misma debe ser administrada bajo estricto control médico periódico tanto neurológico como psiquiátrico, al igual que de forma ideal, debe conocerse el tipo de acetilación (lenta o rápida) de cada paciente para poder ajustar la dosis terapéutica óptima y evitar efectos secundarios.

Hace casi dos décadas que se identificó el gen de la Huntingtina y cada vez más se conoce más de la complejidad de los mecanismo fisiopatológicos que se producen en la EH. Los avances en investigación básica de posibles estrategias terapéuticas son muy prometedores y esperanzadores pero aún queda camino por recorrer, probablemente estrategias terapéuticas que retarden el inicio y progreso de la enfermedad serán la antesala a una cura definitiva

 

Referencia : http://ernestosolis.blogspot.it/2011/09/enfermedad-de-huntington-del-gen-al.html

 

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